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助力發(fā)文 | 三陰性乳腺癌免疫相關(guān)預(yù)后生物標(biāo)志的挖掘

2022-07-07 閱讀數(shù):7203

摘要:轉(zhuǎn)錄組測(cè)序助力挖掘三陰性乳腺癌組織免疫浸潤(rùn)特征

引文:近期,華銀康集團(tuán)高通量科研團(tuán)隊(duì)助力深圳市龍華區(qū)婦幼保健院病理科團(tuán)隊(duì)Annals of MedicineIF=4.71)發(fā)表了題為“Development of an immune-related prognostic biomarker for triple-negative breast cancer”的研究論文。

正文:

研究背景

乳腺癌是女性癌癥中最常見(jiàn)的,占女性所有癌癥病例的23%[1]。乳腺癌根據(jù)乳腺癌細(xì)胞表面受體狀態(tài)分為以下三種類型:(a)雌激素受體(oestrogen receptor, ER)或黃體酮受體(progesterone receptor, PR)陽(yáng)性;(b)人表皮生長(zhǎng)因子受體2epidermal growth factor receptor 2, EGFR2)陽(yáng)性,伴或不伴ERPR陽(yáng)性;(c)三陰性乳腺癌(triple-negative breast cancer , TNBC),ER、PREGFR2表現(xiàn)為陰性[2]TNBC患者的腫瘤免疫微環(huán)境(tumor immune microenvironment, TIME)具有高度復(fù)雜的組成異質(zhì)性,由不同的細(xì)胞類型和無(wú)序的基因表達(dá)組成。有報(bào)道證明,腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞的存在與TNBC患者更好的預(yù)后和對(duì)新輔助化療反應(yīng)相關(guān)[3-5]。本研究旨在通過(guò)轉(zhuǎn)錄組挖掘TNBC患者TIME的細(xì)胞免疫浸潤(rùn)特征,首先提出使用基于癌組織與癌旁組織中細(xì)胞類群構(gòu)成差異的免疫浸潤(rùn)評(píng)分(Immune Infiltration Score, IIS),通過(guò)機(jī)器學(xué)習(xí)方法建立的該模型可作為一種新型生物標(biāo)志物指示TIME中免疫細(xì)胞浸潤(rùn)的程度,可以清晰地區(qū)分癌組織和癌旁組織,確定關(guān)鍵的免疫相關(guān)預(yù)后生物標(biāo)志物。

研究方法

首先,從30TNBC患者處獲取乳腺癌組織和癌旁組織樣本,將組織解離后進(jìn)行轉(zhuǎn)錄組測(cè)序。然后,癌組織(CA)和癌旁組織(CAP)中的免疫細(xì)胞成分差異通過(guò)xCell分析來(lái)定量,并使用CIBERSORTESTIMATE評(píng)估TNBC樣本中的腫瘤浸潤(rùn)免疫細(xì)胞含量和免疫浸潤(rùn)狀態(tài),以驗(yàn)證xCell結(jié)果。為了識(shí)別TNBC患者癌組織中免疫浸潤(rùn)水平的變化,提取顯著差異細(xì)胞組成作為樣本的免疫譜并進(jìn)行Z-score標(biāo)準(zhǔn)化使細(xì)胞量可以被比較。接著,分別將上調(diào)和下調(diào)的標(biāo)準(zhǔn)化后細(xì)胞量相加整合成2個(gè)指標(biāo),應(yīng)用支持向量機(jī)(support vector machine, SVM)擬合包含上述2個(gè)指標(biāo)的模型,以獲得可以作為TNBC免疫相關(guān)的預(yù)后生物標(biāo)志物的IIS(圖1)。最后,來(lái)自TCGA包含132TNBC患者數(shù)據(jù)集被用于驗(yàn)證IIS的預(yù)測(cè)預(yù)后效能。

 

 

1 IIS評(píng)估模型的定義

研究結(jié)果

#1 TNBC患者的臨床病理特征分析

本研究中共納入30名成年TNBC患者,其中,乳腺癌細(xì)胞分化程度屬于II級(jí)的有13例,屬于III級(jí)的有17例(圖2)。II級(jí)患者和III級(jí)患者相比,在年齡、腫瘤大小、轉(zhuǎn)移灶情況和病理類型上,差異不顯著。

 
2 TNBC患者的臨床病理信息

#2 TNBC患者TIME中表現(xiàn)出獨(dú)特的免疫細(xì)胞浸潤(rùn)狀態(tài)

研究發(fā)現(xiàn)巨噬細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞、粒細(xì)胞和其他先天免疫細(xì)胞在癌組織和癌旁組織中的浸潤(rùn)有顯著差異(圖3A)。在TNBC患者的TIME中,四種類型的免疫細(xì)胞數(shù)量上調(diào),包括CD8陽(yáng)性T細(xì)胞和TH1細(xì)胞、活化的樹突狀細(xì)胞 (aDC) 和巨噬細(xì)胞 (3A );而有四種類型的免疫細(xì)胞數(shù)量在TIME中下調(diào),包括常規(guī)樹突狀細(xì)胞 (cDC)、中性粒細(xì)胞、CD4陽(yáng)性的T細(xì)胞和干細(xì)胞(圖3A)。在TIME中,固有免疫和適應(yīng)性免疫均被激活,其中以TH1B細(xì)胞為主的適應(yīng)性免疫細(xì)胞顯著提高(圖 3B中)。為了驗(yàn)證該發(fā)現(xiàn),研究者使用CIBERSORT評(píng)估同一數(shù)據(jù)集中免疫細(xì)胞類型的組成,CIBERSORT結(jié)果與xCell結(jié)果是高度一致的,CD8陽(yáng)性T細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和干細(xì)胞在xCellCIBERSORT中都發(fā)生了顯著變化(圖4A)。

 


  3 TNBC患者的癌組織和癌旁組織中免疫細(xì)胞組成比較   

 

  4 TNBC患者的癌組織和癌旁組織免疫浸潤(rùn)水平CIBERSORT、UMAPIIS下的比較

 

#3 免疫浸潤(rùn)評(píng)分(IIS)表現(xiàn)良好的分類效能

Z-score標(biāo)準(zhǔn)化后細(xì)胞免疫譜中可以獲取代表TIME細(xì)胞浸潤(rùn)上升和下調(diào)水平的2個(gè)指標(biāo)。通過(guò)UMAP對(duì)細(xì)胞免疫譜聚類,可以發(fā)現(xiàn)不同組別的樣本被很好地分群,TNBC患者癌組織和癌旁組織在免疫浸潤(rùn)水平上呈現(xiàn)明顯的差異,表明不同水平的免疫浸潤(rùn)在塑造TNBC免疫微環(huán)境發(fā)揮了重要作用(圖4B)。使用SVM擬合2個(gè)指標(biāo)組合的模型IIS,結(jié)果也揭示了TNBC患者TIME的中免疫細(xì)胞組成的特異性(圖4C)。此外,IIS 評(píng)分模型還被應(yīng)用在TNBC-TCGA隊(duì)列數(shù)據(jù)集上,結(jié)果顯示IIS表現(xiàn)出良好的分辨癌癥和癌旁組織的效能(圖5A),表明 IIS 評(píng)分模型可以在其他TNBC數(shù)據(jù)集中普適性。為了測(cè)試IIS是否對(duì)TNBC患者的預(yù)后具有預(yù)測(cè)能力,本文分析了來(lái)自TCGA包含132TNBC患者的數(shù)據(jù)集[6, 7],發(fā)現(xiàn)與IIS評(píng)分較低的患者相比,IIS評(píng)分較高的患者表現(xiàn)更高的PD-L1表達(dá)水平(圖5B)和更短的無(wú)進(jìn)展生存期(圖5C)。

 

5 TCGABRCA數(shù)據(jù)集中腫瘤和癌旁樣本中的IIS比較

 

總結(jié)

在本文中,研究者對(duì)30TNBC患者癌組織和癌旁組織解離后進(jìn)行轉(zhuǎn)錄組測(cè)序,然后使用xCell來(lái)定量分析癌組織和癌旁組織樣本的細(xì)胞類型成分差異,并通過(guò)機(jī)器學(xué)習(xí)方法首次建立基于TIME中免疫細(xì)胞成分的IIS模型,其作為一種新型生物標(biāo)志物可以指示TIME中免疫細(xì)胞浸潤(rùn)的程度。IIS隨后被進(jìn)一步推廣到TCGA隊(duì)列數(shù)據(jù)集上進(jìn)行驗(yàn)證,結(jié)果顯示IIS評(píng)分較高的患者表現(xiàn)更高的PD-L1表達(dá)和更短的無(wú)進(jìn)展生存期,這說(shuō)明了IIS可用于預(yù)測(cè)患者預(yù)后和指導(dǎo)治療。因此,IIS提供了與診斷、治療和預(yù)后相關(guān)的TIME中免疫細(xì)胞組成的寶貴信息。

參考文獻(xiàn)

1. Boyle, P., The globalisation of cancer. Lancet, 2006. 368(9536): p. 629-30.

2. Sporikova, Z., et al., Genetic Markers in Triple-Negative Breast Cancer. Clin Breast Cancer, 2018. 18(5): p. e841-e850.

3. Salgado, R., et al., The evaluation of tumor-infiltrating lymphocytes (TILs) in breast cancer: recommendations by an International TILs Working Group 2014. Ann Oncol, 2015. 26(2): p. 259-71.

4. Ali, H.R., et al., Association between CD8+ T-cell infiltration and breast cancer survival in 12,439 patients. Ann Oncol, 2014. 25(8): p. 1536-43.

5. Gruosso, T., et al., Spatially distinct tumor immune microenvironments stratify triple-negative breast cancers. J Clin Invest, 2019. 129(4): p. 1785-1800.

6. Yau, C., et al., A multigene predictor of metastatic outcome in early stage hormone receptor-negative and triple-negative breast cancer. Breast Cancer Res, 2010. 12(5): p. R85.

7. Liu, J., et al., An Integrated TCGA Pan-Cancer Clinical Data Resource to Drive High-Quality Survival Outcome Analytics. Cell, 2018. 173(2): p. 400-416 e11.

助力科研

該研究轉(zhuǎn)錄組測(cè)序服務(wù)由華銀康集團(tuán)高通量測(cè)序檢測(cè)中心提供。華銀康集團(tuán)作為行業(yè)領(lǐng)先的健康服務(wù)企業(yè),重視基礎(chǔ)研究成果轉(zhuǎn)化,轉(zhuǎn)錄組測(cè)序服務(wù)項(xiàng)目作為我司基礎(chǔ)優(yōu)勢(shì)項(xiàng)目,助力探索乳腺癌發(fā)生進(jìn)展的深層機(jī)制和闡明腫瘤免疫微環(huán)境的重要作用。

高通量測(cè)序檢測(cè)中心

中心定位于科研服務(wù)與臨床醫(yī)學(xué)轉(zhuǎn)化應(yīng)用,圍繞基礎(chǔ)科研臨床檢測(cè)兩大板塊,致力于生物醫(yī)學(xué)各領(lǐng)域的相關(guān)研究與測(cè)序大數(shù)據(jù)聯(lián)合分析,為各大高校、醫(yī)院和科研單位提供醫(yī)學(xué)科研項(xiàng)目的方案設(shè)計(jì)、測(cè)序?qū)嶒?yàn)和數(shù)據(jù)分析為一體的一站式服務(wù)以及快速精準(zhǔn)的臨床檢測(cè)服務(wù),以成為業(yè)內(nèi)領(lǐng)先的高通量測(cè)序服務(wù)中心為目標(biāo)。

目前,我司高通量測(cè)序中心擁有Illumina和MGI等高通量測(cè)序儀組成的大規(guī)模高通量測(cè)序服務(wù)平臺(tái),科研服務(wù)可提供涵蓋基因組學(xué)、轉(zhuǎn)錄組學(xué)(外泌體)、表觀組學(xué)、單細(xì)胞組學(xué)、微生物組學(xué)、免疫組庫(kù)、代謝組學(xué)、蛋白組學(xué)和多組學(xué)關(guān)聯(lián)分析等組學(xué)基礎(chǔ)研究服務(wù)和高級(jí)生物信息分析;臨床服務(wù)包括遺傳性腎病基因檢測(cè)、血液腫瘤基因檢測(cè)、實(shí)體瘤基因檢測(cè)、感染性疾病病原體檢測(cè)等服務(wù)。

 

 

如需了解更多有關(guān)高通量測(cè)序相關(guān)信息,歡迎撥打我司高通量全國(guó)服務(wù)熱線:020-38917402、020-38917681

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供稿:高通量測(cè)序項(xiàng)目部